El descubrimiento de fármacos es un proceso complejo y costoso en el cual convergen diversas áreas del conocimiento y cuyo objetivo es la identificación, la síntesis y el desarrollo de nuevos compuestos químicos adecuados para uso terapéutico, lo que incluye el estudio de los fármacos existentes, sus propiedades biológicas y su relación estructura-actividad cuantitativa.
Hace media década el químico Mark Levin era un posdoctorado en busca de un proyecto visionario que pudiera revolucionar este campo. Él encontró inspiración en un conjunto de ideas publicadas por científicos de la industria farmacéutica, cuyo concepto se basaba en la capacidad de editar con precisión una molécula eliminando, agregando o intercambiando átomos individuales en su núcleo.
Este tipo de intervención molecular podría acelerar drásticamente el descubrimiento de fármacos y revolucionar por completo la forma en que los químicos orgánicos diseñan moléculas.
Y es que en química un solo átomo puede marcar una gran diferencia en una molécula: si se cambia un átomo de carbono por un átomo de nitrógeno, la forma en que la molécula del fármaco interactúa con su objetivo puede cambiar drásticamente. Podría hacer que el fármaco llegue más fácilmente al cerebro, por ejemplo, o que sea menos probable que se adhiera a las proteínas equivocadas en su camino.
Por eso cuando los científicos crean nuevos fármacos a menudo quieren intentar cambiar un átomo en particular. El problema es que es mucho más fácil decirlo que hacerlo.
Reto
Para tener una idea de este desafío se debe considerar que las pequeñas moléculas con base en carbono que componen la mayoría de las drogas del mundo generalmente contienen menos de 100 átomos y se ensamblan pieza por pieza en una serie de reacciones químicas. Algunos conectan grandes secciones del esqueleto de la molécula; otros decoran ese esqueleto con grupos de átomos para crear el producto final. Pero pocos métodos pueden modificar de manera confiable el esqueleto central de una molécula una vez que se ha ensamblado.
Es, indican los científicos, como unir una casa con ladrillos Lego: remodelar el exterior es trivial, pero insertar un ladrillo en el medio de una pared terminada no se puede hacer sin desarmar la casa.
Actualmente Levin es jefe de un equipo de químicos pioneros en esta técnica que en la Universidad de Chicago buscan forjar nuevos medicamentos, polímeros y moléculas biológicas como los péptidos de manera más eficiente.
Hace poco el equipo de Levin publicó en Science and Nature dos estudios químicos que ofrecen nuevos métodos en busca de formas para realizar pequeños cambios en el esqueleto de una molécula sin tener que volver a la línea de partida.
En ambos estudios se quería encontrar una manera de intercambiar un átomo de carbono por un átomo de nitrógeno, un intercambio específico que surge con mucha frecuencia en la química farmacéutica.
Pero los métodos existentes para hacer esto tienen un éxito limitado. “Se podría eliminar accidentalmente el carbono incorrecto en la molécula y esto provocaría que el resto de la molécula se desplazara”, indica Jisoo Woo, estudiante de posgrado en la Universidad de Chicago y autor de uno de los estudios. “Esto puede tener un gran impacto en el funcionamiento de la molécula final”.
El mismo principio que hace que cambiar un átomo sea potencialmente muy útil también tiene su otra cara: si la reacción tiene incluso el efecto secundario no deseado de mover un átomo diferente, la molécula puede volverse inútil para el propósito previsto. Por ello, al laboratorio de Levin se le ocurrieron dos formas diferentes y complementarias de abordar el problema.
Métodos
El enfoque dirigido por Woo funciona con moléculas que ya tienen un átomo de nitrógeno cerca en la estructura. Este método abre el anillo de átomos usando ozono y luego usa la primera molécula de nitrógeno para “guiar” a la segunda.
El otro enfoque, dirigido por Tyler Pearson, investigador posdoctoral en la Universidad de Chicago, funciona con moléculas que aún no tienen un átomo de nitrógeno. Simplemente puede eliminar un átomo de carbono —el correcto— y reemplazarlo con un átomo de nitrógeno.
Y aunque los investigadores indican que ninguno de los métodos es perfecto todavía, ambos ofrecen un camino a seguir donde antes no existía.
Levin señala que ambas técnicas son útiles porque se alinean más estrechamente con la forma en que piensa la gente cuando desarrolla nuevos medicamentos. “Es un poco como escribir en una computadora en lugar de en una máquina de escribir”, afirma. “Es mucho más fácil en una computadora porque te permite escribir como piensas, lo que no siempre es lineal”, agrega el científico.
Los investigadores señalan que ambas soluciones implican un poco de casualidad e invención. “Para mí, este es un gran ejemplo de la creatividad que se necesita para lograr avances en química”, agrega Levin. “En ambos tuvimos acontecimientos precipitantes que nos dieron un vislumbre de algo inusual y eso nos dio un punto de apoyo desde el cual podíamos trabajar”.
A medida que los químicos trabajan para fortalecer los cimientos de la edición de esqueletos, estas técnicas ya están llegando a áreas más allá del descubrimiento de fármacos.
Por ejemplo, los químicos de polímeros Aleksandr Zhukhovitskiy y Rachael Ditzler, de la Universidad de Carolina del Norte, han demostrado que reacciones similares pueden editar la columna vertebral con base en carbono de los polímeros.
Tales reacciones podrían eventualmente ayudar a reciclar plásticos o facilitar el uso de moléculas biológicas sostenibles para producir polímeros cotidianos que actualmente se fabrican a partir de materias primas de combustibles fósiles.
Ventajas
Los beneficios podrían ser enormes. Nuevos tipos de reacciones químicas que sintetizan moléculas han transformado el descubrimiento de fármacos. El Premio Nobel de Química 2005 fue, en parte, para investigadores que habían desarrollado catalizadores eficientes para reacciones de metátesis en la década de 1990. Estos sueldan grupos químicos llamados alquenos (dobles enlaces carbono-carbono (C=C); el método fue crucial para crear los grandes anillos moleculares en una serie de medicamentos contra la hepatitis C, por ejemplo. El Nobel de Química 2010 fue para investigadores que, en las décadas de 1960 y 1970, habían desarrollado reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, que ofrecían otra forma de forjar enlaces C=C en moléculas de fármacos. Si la edición del esqueleto pudiera aplicarse a una amplia gama de moléculas, agregando o eliminando átomos específicos con total selectividad y sin dañar los grupos funcionales existentes, se podrían crear grandes innovaciones en la medicina y otras áreas.
Fuente: Universidad de Murcia